Antidepressiva

Indien een antidepressivum in juiste dosering na zes weken niet effectief blijkt, is voortzetting van de behandeling met dit middel niet zinvol. Na verbetering van de symptomen van een depressie dient de behandeling ten minste zes maanden te worden voortgezet, waarna vervolgens wordt uitgeslopen.

 

Geneesmiddelgroepen

De antidepressiva kunnen op grond van hun bijwerkingenprofiel en de mogelijke ernst van de bijwerkingen worden verdeeld in:

• tricyclische antidepressiva en verwante verbindingen (TCA). Deze groep bestaat uit de tricyclische stoffen amitriptyline, clomipramine, dosulepine, doxepine, imipramine, nortriptyline en maprotiline, een tetracyclische verbinding. Binnen de TCA onderscheiden we een serotonineheropnameremmer (clomipramine), een noradrenalineheropnameremmer (nortriptyline) en gemengde heropnameremmers (imipramine en amitriptyline) die zowel de heropname van serotonine als noradrenaline remmen. De eigenschappen zijn opgenomen in een overzicht (zie Eigenschappen tricyclische antidepressiva);

• niet-tricyclische antidepressiva. In deze groep onderscheiden we serotonineheropnameremmers (SRI's) en overige niet-tricyclische stoffen (agomelatine, bupropion, mianserine, mirtazapine en moclobemide). Moclobemide is een selectieve en reversibele mono-amine-oxydase-A-remmer (MAO-A-remmer). Binnen de SRI's onderscheiden we de specifieke serotonineheropnameremmers (SSRI's) citalopram, escitalopram, fluvoxamine, fluoxetine, paroxetine, sertraline en venlafaxine in lage dosering en de niet-specifieke serotonineheropnameremmers duloxetine, venlafaxine in hoge doseringen en trazodon. Duloxetine en venlafaxine in hoge dosering remmen ook de heropname van noradrenaline en noemt men ook wel serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's). Trazodon is minder specifiek omdat het ook een antagonist van noradrenerge receptoren is en net als agomelatine een sterke 5-HT2-antagonist.

 

De 'oude' niet-selectieve en irreversibele MAO-remmers zijn wegens de potentieel ernstige bijwerkingen in ons land niet geregistreerd. De irreversibele en niet-selectieve MAO-remmers fenelzine (Nardil®) en tranylcypromine (Parnate®) zijn voor de behandeling van een depressie, die niet op conventionele therapie reageert, op artsenverklaring verkrijgbaar en hebben de status van 'orphan drug'.

 

Werking

Het antidepressieve effect, het normaliseren van de stemming en van de andere kenmerken van depressie zoals verlies van interesse en schuldgevoelens, is meestal pas na twee tot vier weken merkbaar, terwijl bijwerkingen al een paar uur na inname kunnen optreden. Sommige antidepressiva met een serotonerge werking, de SSRI's en serotonerge TCA’s clomipramine en imipramine hebben een paniek- en angstreducerende werking, die los staat van het antidepressieve effect. Evenals de antidepressieve werking treedt de antipaniek en anti-angst werking van deze antidepressiva pas na vier weken in; bij sommige angststoornissen, zoals de sociale fobie, nog later: tot 8–12 weken. Fluoxetine heeft verder een eetlustremmende werking.

 

Werkzaamheid bij depressie.

Voor het bepalen van de ernst van de depressie en de werkzaamheid van de geneesmiddelen worden verschillende scoringsschalen toegepast. De meest gebruikte gevalideerde schalen zijn de 17- of 21-punten Hamilton Depressie Schaal (HAMD) en de Montgomery en Åsberg Depressie Rating Schaal (MADRS). Het gewoonlijk gebruikte criterium voor werkzaamheid is het percentage ‘responders’. De respons (gunstig effect) wordt gedefinieerd als ten minste een 50% vermindering van de HAMD-score na zes weken behandeling. Een beperking bij de beoordeling van de (onderlinge) werkzaamheid van antidepressiva is dat studies met een negatief resultaat minder kans hebben op publicatie (publicatiebias). Hierdoor is in het algemeen een te positief beeld ontstaan van de werkzaamheid.

 

In klinisch onderzoek is de werkzaamheid van antidepressiva ten opzichte van placebo beperkt. Dit wordt toegeschreven aan een groot placebo effect. Bij ernstige depressie is het placebo-effect trouwens kleiner dan bij matige depressie. Door sommige onderzoekers wordt dit beperkte effect van antidepressiva niet klinisch relevant geacht. In kortdurende placebogecontroleerde onderzoeken varieert de respons van antidepressiva tussen 40–65% en ziet men een placebo-effect van 25–55%. In deze onderzoeken gaat het meestal om matig zieke, ambulante patiënten met een depressieve stoornis. Herhaling van de behandeling met een ander antidepressivum geeft weer 40–65% resultaat. Zonder behandeling treedt bij circa 80% van de depressies spontaan een herstel op binnen één jaar. Globaal wordt er geen verschil gezien in werkzaamheid tussen de groepen antidepressiva of de individuele stoffen.

 

Antidepressiva zijn vooral bij ernstige depressieve stoornis, zoals de depressieve stoornis met melancholische kenmerken en de depressieve stoornis met psychotische kenmerken werkzamer dan placebo. Bij een ernstige depressie, (die soms gedefinieerd wordt als een depressie met melancholische (= vitale) kenmerken, soms als een HAMD-score > 25 of > 30, soms als een depressie met psychotische kenmerken en soms als depressie bij opgenomen patiënten) zijn TCA’s (clomipramine, imipramine) werkzamer gebleken dan de niet-tricyclische antidepressiva (SSRI's, moclobemide en mirtazapine).

 

Onderhoudsbehandeling.

Ongeveer 60% van de patiënten die reageren op een antidepressivum en daarna een placebo krijgen, blijven in remissie gedurende de volgende twee jaar. Uit onderzoeken die in de meeste gevallen niet langer dan een jaar duurden (sommige 3 j.) blijkt dat voortzetting van een behandeling met antidepressiva, in de dosering waarop herstel is opgetreden, de kans op een terugkeer van depressie met de helft tot tweederde vermindert (een afname van 41 naar 18%). Dit effect is aangetoond in onderzoeken met TCA's (amitriptyline, imipramine en nortriptyline) en SSRI's (citalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline, fluvoxamine). Het lijkt onafhankelijk te zijn van de grootte van het risico op terugkeer van de depressie en de duur van de (onderhouds)behandeling.

 

Het individuele voordeel van onderhoudsbehandeling is afhankelijk van het absolute risico; dit absolute risico blijkt in onderzoek gedurende het eerste jaar tweemaal groter dan gedurende de twee volgende behandeljaren. Verder neemt de recidiefkans toe naarmate de patiënt vaker een depressieve episode heeft gehad (patiënten die drie depressies hebben doorgemaakt, hebben 90% kans op een volgende depressie), bij familiaire belasting en bij een ernstige depressie.

 

Werkingsmechanisme.

Het exacte werkingsmechanisme van de antidepressiva is onbekend. Alle groepen antidepressiva zorgen op korte termijn voor een toename van de hoeveelheid neurotransmitters (noradrenaline, serotonine en in geringere mate dopamine) in de synapsspleet. Zowel binnen de TCA’s als de niet-tricyclische antidepressiva zijn er middelen met een meer en met een minder tweeledige werking.

 

• TCA’s, SRI’s (incl. trazodon) remmen de heropname van voornamelijk noradrenaline en/of serotonine uit de synapsspleet. Remmers van de heropname van zowel serotonine als noradrenaline worden ook wel 'Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors' (SNRI’s) genoemd.

• Trazodon (vooral in lage dosering), mianserine en mirtazapine blokkeren postsynaptisch de 5-HT2-receptor (5-HT2A en 5-HT2C); dit zou leiden tot een selectieve stimulering van de postsynaptische 5-HT1A-receptor. Ook sommige TCA’s hebben een 5-HT2-blokkerende werking, bijvoorbeeld amitriptyline. Ook agomelatine heeft een antagonistisch effect op de 5-HT2C-receptoren. Serotonine activeert via 5-HT2C receptoren GABA-neuronen, die op hun beurt weer noradrenaline- en dopamine-circuits remmen. Dit remmende proces wordt door een 5-HT2C-antagonist geremd.

• Mianserine en het chemisch verwante mirtazapine bezitten naast een serotonineblokkerende, een presynaptische α2-adrenoreceptorblokkerende werking. Trazodon, mianserine en mirtazapine zorgen via de α2-blokkade voor een grotere beschikbaarheid van noradrenaline en ook serotonine in de synapsspleet.

• Bupropion remt de heropname van noradrenaline en dopamine (NDRI ='norepinephrine dopamine reuptake inhibitor').

• MAO-remmers remmen de afbraak van o.a. noradrenaline, serotonine en dopamine. Klassieke MAO-remmers, zoals tranylcypromine, remmen zowel MAO-A als MAO-B op irreversibele wijze, waardoor het na staken van de behandeling één tot vier weken duurt voordat de MAO-activiteit weer op het normale niveau is. MAO-A richt zich vooral op de afbraak van serotonine, noradrenaline en adrenaline; tyramine en dopamine worden zowel door MAO-A als door MAO-B afgebroken.

• Hypericum-extract bevat hypericine en hyperforine en nog andere bestanddelen die aan de werking kunnen bijdragen. Doordat de preparaten met Hypericum-extract (sint-janskruid) niet op die overige bestanddelen zijn gestandaardiseerd, is het moeilijk adequaat te doseren. Hypericine heeft een MAO-remmende werking en hyperforine remt de serotonineheropname. De werkzaamheid op lange termijn is nog onvoldoende onderzocht evenals de optimale dosering en de optimale behandelduur.

• Agomelatine is een melatonine-agonist op de melatonine-1 en -2 receptoren en een antagonist voor serotonine 5-HT2C. De toename van de noradrenaline- en dopamineafgifte in de frontale cortex wordt toegeschreven aan het 5-HT2c-antagonisme van agomelatine. De werkzaamheid is vergelijkbaar tot geringer dan die van SSRI's.

• Van de antipsychotica heeft alleen quetiapine een indicatie bij depressie, namelijk als 'add-on'-therapie bij unipolaire depressie die onvoldoende reageert op een antidepressivum. Er is alleen kortdurend onderzoek waarin quetiapine mga werd toegevoegd aan antidepressiva als amitriptyline, bupropion, en diverse SSRI’s. De veiligheid en de werkzaamheid van quetiapine op de lange termijn is bij unipolaire depressie niet vastgesteld.

 

Onderlinge verschillen in de mate waarin de beschikbaarheid van de diverse neurotransmitters is toegenomen, zijn niet klinisch relevant gebleken voor de antidepressieve werking: er zijn geen significante verschillen in werkzaamheid en evenmin kan op voorhand worden aangegeven welke depressieve patiënt beter reageert op een overwegend serotonerg of noradrenerg werkend antidepressivum. Alleen voor een anti-paniek en anti-angst effect of vermindering van dwangsymptomen lijkt vermelding van een serotonerg werkingsmechanisme (bezetting van de 5-HT1A-receptor) zinvol (zie Bijwerkingen).

 

De heropnameremming treedt direct op, terwijl het antidepressief effect pas na een aantal weken naar voren komt. Men veronderstelt dat postsynaptische receptormodificatie in belangrijke mate verantwoordelijk is voor de antidepressieve werking bij langdurige toediening. Op de lange termijn neemt het aantal 5-HT2-receptoren af en in veel gevallen ook het aantal presynaptische α2-adrenerge autoreceptoren en postsynaptische β2- en α1-receptoren (downregulatie).

 

Indicaties

Antidepressiva zijn geregistreerd voor de volgende indicaties:

• depressieve stoornis vooral die met melancholische (=vitale) kenmerken of wel (matig tot ernstige) depressieve episode;

• milde tot matige depressieve klachten (Hypericum-extract);

• diverse angststoornissen (SSRI’s en serotonerge TCA’s; zie Angststoornissen). Voor een overzicht van de specifieke middelen die zijn geregistreerd bij diverse angststoornissen zie Antidepressiva geregistreerd bij angststoornissen;

• diabetische perifere neuropatische pijn bij volwassenen (duloxetine);

• enuresis nocturna bij kinderen ouder dan zes jaar (amitriptyline en imipramine); zie Middelen bij enuresis nocturna;

• boulimia nervosa (fluoxetine). Patiënten met boulimia nervosa zijn geobsedeerd door eten, lichaamsgewicht en lichaamsvorm. Boulimia nervosa is een psychische stoornis die wordt gekenmerkt door recidiverende aanvallen van overmatig eten, die gepaard gaan met een gevoel van controleverlies over het eetgedrag en die wordt afgewisseld met recidiverende gedragingen om de gevolgen van de eetaanvallen voor het gewicht tegen te gaan. Deze compensatoire gedragingen kunnen bestaan uit zelfopgewekt braken, gebruik van laxantia, streng dieet maar ook uit intensieve lichamelijke inspanning. Bij boulimia nervosa wordt fluoxetine in hogere doseringen toegepast dan bij depressie. Het is aan te raden, om daarnaast cognitieve gedragstherapie toe te passen.

• hulpmiddel bij het stoppen met roken ter ondersteuning van de motivatie om te stoppen (bupropion); zie Middelen bij de behandeling van verslavingsziekten. Volgens een Cochrane-overzicht is van de antidepressiva behalve van bupropion ook van nortriptyline aangetoond dat het helpt bij stoppen met roken en terugval te voorkomen, ook wanneer er geen depressieve symptomatologie aanwezig is. Zowel in de CBO richtlijn als de NHG standaard wordt nortriptyline aanbevolen als tweede behandelingsoptie (naast bupropion). Het is niet duidelijk of andere antidepressiva deze werking hebben. Depressie kan een symptoom zijn van nicotine-onthouding en soms lokt stoppen met roken een depressie uit. Ten tweede kan nicotine enige antidepressieve werking hebben die ervoor zorgt dat sommige rokers blijven roken.

 

Niet geregistreerde indicaties waarbij TCA's, met name amitriptyline en clomipramine, worden toegepast zijn migraineprofylaxe narcolepsie/kataplexie, ernstige pijn en neuropathische pijnen zoals bij trigeminusneuralgie, postherpetische neuralgie, diabetische en andere perifere neuropathie en ejaculatio praecox (SSRI's), premenstrueel syndroom (fluoxetine).

 

Geen van de antidepressiva is geregistreerd voor dysthymie, gekenmerkt door een chronische, matig intense depressieve stemming; sertraline en imipramine zijn hierbij het best onderzocht en hebben enig effect.

 

Bijwerkingen

Niet alle verschijnselen die tijdens een behandeling met antidepressiva optreden, kunnen altijd als bijwerkingen worden aangemerkt. Men dient met name in het begin van de behandeling ermee rekening te houden dat een aantal verschijnselen ook een symptoom van de psychiatrische aandoening kan zijn, zoals allerlei vegetatieve en psychische symptomen (o.a. obstipatie, droge mond).

 

Voor alle antidepressiva geldt dat een depressieve agitatie kan worden versterkt. Verder kan een antidepressivum ook zelf agitatie of verminderde remming oproepen (hetgeen bij suïcidale patiënten tot extra zorg noopt). Met name in het begin van de behandeling kan toename van angst optreden; dit kan vooral bij paniekstoornis als comorbiditeit, een probleem vormen.

 

TCA’s hebben met name in de eerste week van gebruik een negatief effect op de rijvaardigheid. Er zijn aanwijzingen dat antidepressiva bij depressieve patiënten op langere termijn een gunstige invloed hebben op de psychomotorische activiteit en rijprestaties; het sterk sederende amitriptyline vormt hierop een uitzondering. Bij patiënten die lijden aan zowel manische als depressieve fasen (bipolaire stoornis) kan een (hypo)manie worden uitgelokt door het antidepressivum.

 

Zowel TCA's als SSRI's zijn in verband gebracht met meer kans op hyponatriëmie met als eerste klinische manifestatie neurologische symptomen (lethargie, spierkramp, agitatie, misselijkheid). Dit is relevant bij ouderen (zie Ouderen), in het bijzonder oudere vrouwen.

 

Zowel bij gebruik van SSRI's en TCA's neemt, vooral boven de 50 jaar, het risico van botfracturen toe. Gebruik van SSRI’s gaat gepaard met tweemaal zoveel botverlies per jaar als dat van TCA’s.

 

In sommige meta-analyses die zijn uitgevoerd naar het kunnen verdragen van TCA's en SSRI's blijkt, dat het bijwerkingenprofiel van de TCA's, de therapietrouw in het algemeen nadeliger beïnvloedt. De uitval op behandeling met TCA's is groter dan op SSRI's (19–27 % vs. 15–19 %); over de vraag of dit verschil klinisch relevant is, bestaat verschil van mening.

 

Bijwerkingen tricyclische antidepressiva (TCA's)

Het bijwerkingenprofiel van de TCA's is grotendeels een gevolg van hun farmacologische eigenschappen;

 

De frequent voorkomende parasympathicolytische effecten (blokkade van de muscarinerge receptor) staan op de voorgrond met als symptomen: droge mond, duizeligheid, obstipatie, mictiestoornissen, erectiestoornis, ejaculatio tarda, tachycardie, accommodatiestoornissen, sterke transpiratie bij de geringste inspanning, pupilverwijding die kan leiden tot verhoging van de oogboldruk. Met name bij ouderen kunnen centrale bijwerkingen als cognitief disfunctioneren, agitatie en verwardheid optreden en bij een (te) hoge dosis toxisch anticholinerg delier met desoriëntatie, visuele hallucinaties, insulten en coma. Bij nortriptyline treden deze bijwerkingen minder op dan bij de andere TCA’s.

 

Orthostatische hypotensie en duizeligheid zijn een gevolg van de anti-noradrenerge werking (blokkade van de α1-adrenerge receptoren). Het risico is groter bij bestaande cardiovasculaire aandoeningen en bij ouderen en kan leiden tot vallen en andere ongelukken. Bij nortriptyline is hierop de minste kans.

 

De kinidine-achtige werking is verantwoordelijk voor geleidingsveranderingen van het hart, zich uitend in veranderingen in het ECG-patroon met onder meer verlenging van het QT-interval. Deze is voor alle TCA's gelijk. In therapeutische doseringen is alleen bij bestaande cardiovasculaire aandoeningen (met name bij eerstegraads hartblok, bundeltakblok of een verlengd QTc-interval) voorzichtigheid geboden. Bij overdosering (bv. bij suïcidepogingen) kan deze beïnvloeding aritmieën veroorzaken en levensbedreigend zijn.

 

De antihistaminerge werking zorgt voor hypnosedatie en is sterker bij amitriptyline, dosulepine en doxepine dan bij nortriptyline.

Gewichtstoename is een bijwerking van onbekende achtergrond, mogelijk antihistaminerg. Ook onderdrukking van de REM-slaap kan optreden. Een verlaging van de convulsiedrempel is een bijwerking die vooral optreedt bij maprotiline en minder bij andere TCA's.

 

Bij plotseling staken van TCA’s kunnen onttrekkingsverschijnselen optreden: meest frequent zijn slaapstoornissen, maag-darmklachten en een griepachtige ziektebeeld met zweten, hoofdpijn, rillingen, malaise. Veel onttrekkingssymptomen kunnen worden toegeschreven aan rebound-cholinerge activering. Deze verschijnselen kunnen worden voorkomen door geleidelijk af te bouwen.

 

Bijwerkingen niet-tricyclische antidepressiva

Bij de niet-tricyclische antidepressiva zijn de bij TCA's bekende farmacologische eigenschappen in aanmerkelijk geringere mate aanwezig of ontbreken.

 

Het bijwerkingenprofiel van de SSRI's citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline en venlafaxine wordt in het algemeen gekenmerkt door versterking van serotonine(5-HT), dat wil zeggen door maag-darmklachten (zoals misselijkheid, diarree en obstipatie), (migraine-achtige) hoofdpijn, anorexie, agitatie, slapeloosheid en bloedingen. Verdere bijwerkingen van SSRI's zijn slaperigheid, tremoren, autonome effecten (droge mond, zweten), seksuele stoornissen, gewichtstoename en -afname. Deze bijwerkingen met uitzondering van gewichtstoename en seksuele stoornissen zijn in het begin het hevigst en verdwijnen meestal binnen een week. Stimulering van de 5-HT3-receptor leidt tot misselijkheid, stimulering van de 5-HT2-receptor tot een verhoging van alertheid en mogelijk angst, slapeloosheid, motorische onrust. Het ontstaan van hoofdpijn/migraine houdt waarschijnlijk verband met de remming van de serotonineheropname. Frequentieverschillen in bijwerkingen tussen de SSRI's onderling zijn moeilijk aan te geven. Wel zijn er aanwijzingen dat fluvoxamine mogelijk wat minder goed wordt verdragen dan de andere SSRI's en dat misselijkheid iets vaker kan optreden. Paroxetine is mogelijk iets minder specifiek doordat het enige anticholinerge werking bezit.

 

Vooral bij (es)citalopram, fluoxetine, paroxetine en sertraline treden frequent stoornissen in de seksuele functie op, zoals libidoverlies, erectiestoornissen en in het bijzonder vertraagde ejaculatie bij mannen en anorgasmie bij vrouwen. De vertraagde ejaculatie wordt therapeutisch toegepast bij ejaculatio praecox. Parkinsonachtige bijwerkingen zijn minder frequent gemeld: meestal betreft het acathisie, maar ook acute dystonie en dyskinesie is beschreven. Vooral bij ouderen dient men hierop bedacht te zijn. Deze bijwerking wordt niet altijd als zodanig herkend en dan aangeduid als onrust of agitatie. De jaarlijkse incidentie wordt geschat op 1–2 gevallen per 1000. De insultdrempel kan door SSRI's worden verlaagd. Bij met name fluoxetine en paroxetine is een grotere bloedingsneiging gemeld. Deze bloedingen hangen samen met verlaagde serotonineconcentratie in bloed en bloedplaatjes. De grootte van het risico van een maag-darmbloeding is vergelijkbaar met dat van laag gedoseerd ibuprofen (relatief risico 3). Het risico neemt echter toe door combinatie met NSAID’s (relatief risico 12). Verder zijn van SSRI's in zeldzame gevallen meldingen van hallucinaties gedaan. Bij fluoxetine is enige anorexie en gewichtsverlies opvallend, terwijl bij de TCA's en andere SSRI's veeleer gewichtstoename wordt waargenomen. Hartritmestoornissen, zoals verlenging van het QT-interval en ventriculaire aritmie, zoals 'torsades de pointes', komen voor bij het gebruik van (es)citalopram. Bij venlafaxine kan in het begin misselijkheid frequenter optreden dan bij fluoxetine.

 

Daarnaast kunnen bij venlafaxine in hoge doseringen (mogelijk vanwege de specifieke heropnameremming van noradrenaline) cardiovasculaire bijwerkingen iets meer voorkomen; de bloeddruk kan toenemen; veranderingen in ECG treden zelden op. Ook kunnen anticholinerge bijwerkingen als droge mond, slaperigheid en transpiratie mogelijk vaker optreden dan bij de andere SSRI's. Het bijwerkingenprofiel van duloxetine lijkt bij een dosering tweemaal per dag vergelijkbaar met dat van de SSRI's. In de geregistreerde dosering eenmaal per dag is een relatief hoge incidentie van misselijkheid en hoofdpijn gemeld. Net als venlafaxine kan ook duloxetine in geringe mate de systolische bloeddruk verhogen en de hartfrequentie doen toenemen.

 

Bij trazodon – door een anti-norepifrinerge effect (= α1-blokkade) – en bij mianserine en mirtazapine – mede door een sterke antihistaminerge werking – staat in meerdere of mindere mate een sedatieve werking (variërend van hypnosedatie tot vermindering van psychomotorische agitatie) als bijwerking op de voorgrond. Er zijn aanwijzingen dat de sedatieve werking van mirtazapine bij doses hoger dan 15 mg afneemt, omdat de noradrenerge werking dan relatief sterker wordt ten opzichte van de histaminerge. Bij mirtazapine is daarnaast gewichtstoename, duizeligheid en hoofdpijn een frequente bijwerking en bij trazodon orthostatische hypotensie en priapisme (de incidentie bij mannen wordt geschat op 1:6.000).

 

Bij deze drie stoffen zou door blokkade van de 5-HT2-receptor sommige serotonerge bijwerkingen worden tegengegaan, waardoor men minder last heeft van slapeloosheid, agitatie en seksuele stoornissen dan bij de SSRI's. Vortioxetine geeft directe modulatie van serotonerge receptoractiviteit en remming van de serotonine-(5-HT-)transporter. Het is geen echte SSRI.

 

Agomelatine heeft als meest frequente bijwerkingen hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, migraine, misselijkheid, diarree, constipatie, buikpijn, vermoeidheid en angst. Omdat leverfunctiestoornissen vaak voorkomen is regelmatige controle van de leverfunctie aangewezen. In direct vergelijkende studies zijn geen consistente verschillen in bijwerkingen tussen agomelatine en SSRI’s naar voren gekomen.

 

Met mianserine is voorzichtigheid geboden, omdat potentieel fatale bloeddyscrasieën zijn beschreven. De geschatte incidentie is 1:10.000–1:100.000 met een mortaliteit van 7,5%.

 

Van bupropion uiten de bijwerkingen die aan de noradrenerge en dopaminerge werking gerelateerd zijn, zich in slapeloosheid, droge mond, misselijkheid, agitatie, tremor en transpiratie. Vergeleken met de SSRI’s treedt meer droge mond en minder diarree en seksuele bijwerkingen op. Bij bupropion kunnen dosisafhankelijk convulsies kunnen optreden. De incidentie bij de XR-vorm is 0,1% bij doseringen tot 300 mg per dag en 0,4% bij een dosering van 400 mg per dag. Voor de in Nederland geregistreerde dosering lijkt het risico van convulsies niet groter dan van andere antidepressiva. Volgens een recente Cochrane analyse (2008) zijn er aanwijzingen dat Hypericum-extract (gestandaardiseerd sint-janskruid) minder bijwerkingen heeft dan andere antidepressiva zoals SSRI's.

 

Met name bij paroxetine, en minder vaak bij andere SSRI's zijn na staken van de behandeling onttrekkingsverschijnselen gemeld met als symptomen: griepachtige klachten, duizeligheid, misselijkheid, paresthesieën, lethargie, angst, agitatie, slaapklachten, hoofdpijn, transpiratie, tremor, hallucinaties. Deze symptomen berusten waarschijnlijk op verstoringen van de serotonerge transmissie. Ze treden meestal binnen één tot vier dagen na staken van het antidepressivum op en kunnen één dag tot drie weken aanhouden. Risicofactoren zijn een gebruiksduur langer dan twee maanden en een hoge dosering. Daarom is het raadzaam bij patiënten die langer dan twee maanden SSRI's hebben gebruikt over een periode van minstens vier weken tot enkele maanden af te bouwen. Voor fluoxetine en mogelijk ook sertraline is door de lange(re) halfwaardetijd een kortere afbouwperiode mogelijk ook voldoende.

 

Bijwerkingen MAO-remmers

De MAO-A-remmer moclobemide is een niet-sederend antidepressivum. Misselijkheid en in het begin van de behandeling inslaapklachten zijn de meest voorkomende bijwerkingen. De bijwerkingenfrequentie is vergelijkbaar met die van de SSRI's, echter met iets minder maag-darmklachten en geen seksuele functiestoornissen. Andere serotonerge bijwerkingen als slaapstoornissen, agitatie en angstgevoelens staan bij moclobemide op de voorgrond. Hoewel van moclobemide in tegenstelling tot de irreversibele klassieke MAO-remmers zoals tranylcypromine geen tyramine-effect wordt verwacht, zijn er wel enkele hypertensieve reacties gemeld bij toepassing van moclobemide in therapeutische doses. Bij hypertensie wordt het eten van grote hoeveelheden kaas (> 100 g oude, gerijpte kaas, camembert of brie) afgeraden. Ook kan bij overdosering de selectiviteit voor MAO-A verloren gaan.

 

De klassieke MAO-remmers zoals fenelzine en tranylcypromine remmen zowel MAO-A als MAO-B en wel op irreversibele wijze, waardoor het na staken van de behandeling één tot vier weken duurt voordat de MAO-activiteit weer op het normale niveau is. Een ander gevolg van de irreversibele MAO-remmers is het 'cheese'-effect. Tyramine – dat o.a. in salami, banaan, chocolade, bepaalde soorten oude of zachte kaas en in rode wijn voorkomt – kan bij volledige remming van het MAO niet meer worden afgebroken. In hoge concentratie veroorzaakt het ernstige bloeddrukverhoging en mogelijk een hypertensieve crisis of CVA.

 

Zwangerschap

Van geen enkel antidepressivum is vastgesteld dat het veilig tijdens zwangerschap kan worden toegepast. MAO-remmers moeten worden vermeden omdat er meldingen zijn van teratogeniteit en vanwege het risico van een hypertensieve reactie bij de moeder.

 

Als het niet om een ernstige depressie gaat, wordt aangeraden om ten minste gedurende het eerste trimester over te gaan op cognitieve gedragstherapie. Indien er tijdens zwangerschap een indicatie is voor behandeling met een antidepressivum, komen TCA's en SSRI's als eerste in aanmerking. Beide zijn niet teratogeen; er zijn echter beperkt epidemiologische gegevens beschikbaar over gebruik bij zwangere vrouwen om ze als veilig tijdens zwangerschap aan te bevelen. Uit de aanwezige gegevens kwam voor TCA en SSRI's niet meer kans op aangeboren afwijkingen naar voren in vergelijking met de algemene bevolking. Gebruik van zowel TCA's als van SSRI's is in verband gebracht met meer kans op een spontane abortus. Er zijn te weinig gegevens voorhanden voor een indruk over een eventueel langetermijneffect op gedrag en ontwikkeling. Van de SSRI's is er als groep een verband naar voren gekomen tussen het gebruik van SSRI's na de twintigste week in de zwangerschap en persisterende pulmonale hypertensie bij het pasgeboren kind (PPHN). Verder vermeerdert SSRI-gebruik tijdens de zwangerschap de kans op hoge bloeddruk tijdens de zwangerschap (van 2% tot 3,2% in een Canadees epidemiologisch onderzoek).

 

Van de SSRI's zijn de meeste gegevens beschikbaar met fluoxetine, zowel in het eerste trimester als later tijdens de zwangerschap. Hierin zijn na gebruik van fluoxetine geen ernstige afwijkingen naar voren gekomen, wel is er een verband met minder ernstige afwijkingen. Na gebruik van paroxetine door de moeder in het eerste trimester van de zwangerschap is er licht vergroot risico van aangeboren hartafwijkingen bij het kind (m.n. ventrikelseptumdefecten). Van de andere niet-TCA's zijn minder gegevens voorhanden. Met de TCA's bestaat een langere postmarketing ervaring. Mede op grond van de ervaring en de beschikbare gegevens gaat binnen de TCA's de voorkeur uit naar amitriptyline en nortriptyline, van clomipramine zijn er meer aanwijzingen voor aangeboren hartafwijkingen.

 

Aan het eind van de zwangerschap is met gebruik van SSRI's extra voorzichtigheid geboden vanwege een groter risico van complicaties (serotonerge effecten) en onttrekkingsverschijnselen (prikkelbaarheid, hard huilen, slecht drinken, hypertonie en stimulussensitieve myoklonieën) bij de pasgeborene. Deze verschijnselen treden meestal binnen 1–3 dagen na de geboorte op, en zijn meestal binnen 7–14 dagen verdwenen. TCA’s kunnen na gebruik op het eind van de zwangerschap door hun anticholinerge werking onder andere zuigproblemen, hyperreflexie en prikkelbaarheid veroorzaken. Sommige SSRI’s kunnen de kwaliteit van het sperma beïnvloeden.

 

Kinderen

De prevalentie van depressieve stoornis bij kinderen en adolescenten varieert van 0,4– 8,3%. Bij 40–90% van de jongeren met een depressieve stoornis vindt men ook een comorbide psychiatrische stoornis (angststoornis, ADHD of gedragsstoornis). Depressie bij kinderen en adolescenten kan een eerste manifestatie van een bipolaire stoornis zijn. Verwijzing naar de jeugdpsychiatrie is aangewezen. Circa 60% van de kinderen en adolescenten (8–18 jaar) met een depressieve stoornis heeft suïcidale gedachten en 30% doet een suïcidepoging.

 

Over de behandeling van kinderen met een depressieve stoornis zijn weinig gecontroleerde onderzoeksresultaten beschikbaar. Bij jongeren van 8–19 jaar met een depressieve stoornis is cognitieve gedragstherapie werkzaam gebleken: 62% bereikte remissie van de symptomen tegen 36% in de controlegroep met niet-reactieve interventie. Bij ernstige depressie was deze behandeling minder effectief. Verder is ook van deelname aan de online-groepscursus 'Gripopjedip'. bij depressieve jongeren tussen de 16 en 25 jaar een afname van de klachten gemeld.

 

Een substantiële werkzaamheid van antidepressiva bij depressie is niet aangetoond; er is bij kinderen een groot placebo-effect. TCA's, paroxetine en venlafaxine zijn bij depressieve personen jonger dan 18 jaar niet werkzamer gebleken dan placebo. Van de andere SSRI’s was maar in enkele studies een effect te zien. In onderzoek naar gebruik van SSRI's en SNRI's (als duloxetine, mianserine, mirtazapine en atomoxetine) bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar met depressie is een risico van suïcidaal gedrag (zelfmoordpogingen en zelfmoordgedachten) en agressiviteit (hoofdzakelijk agressie, onaangepast gedrag en woede-uitbarstingen) in samenhang met deze stoffen naar voren gekomen. Bij gebruik van TCA's kan dit risico evenmin worden uitgesloten. Ook bij jongvolwassenen tot 25 jaar zijn er voor antidepressiva aanwijzingen voor een toename van suïcidaal gedrag.

 

Verder ontbreken bij kinderen en adolescenten de langetermijngegevens over veiligheid met betrekking tot groei en cognitieve en gedragsontwikkeling. Alleen fluoxetine mag bij kinderen vanaf 8 jaar met een matig tot ernstige depressieve episode als proef onder bepaalde voorwaarden aan behandeling met psychotherapie worden toegevoegd. Hoewel volgens sommige studies fluoxetine zelfmoordgedachten bij kinderen kan versterken, heeft de EMA bepaald dat voor fluoxetine onder nauwgezet toezicht en in beperkte doseringen de voordelen voor jonge kinderen kunnen opwegen tegen de nadelen.

Bij obsessieve compulsieve stoornis zijn er daarentegen wel positieve effecten van fluvoxamine, paroxetine en sertraline bij kinderen en adolescenten naar voren gekomen. Paroxetine mag vanwege het toegenomen risico van suïcidaal gedrag en vijandigheid echter niet meer bij kinderen en adolescenten worden gebruikt, en de registratie van paroxetine voor deze indicatie bij kinderen is ingetrokken.

 

Imipramine en amitriptyline zijn geregistreerd bij kinderen ouder dan zes jaar voor enuresis nocturna. De plaats voor medicamenteuze behandeling bij enuresis nocturna is erg beperkt. Komt men toch uit op medicamenteuze behandeling dan heeft desmopressine de voorkeur; zie Middelen bij enuresis nocturna. Verder worden deze TCA’s toegepast bij hyperactiviteit als methylfenidaat niet wordt verdragen; zie Middelen bij ADHD en narcolepsie. Mogelijk zijn kinderen gevoeliger voor de cardiale toxiciteit van TCA's: gevallen van plotselinge dood zijn gemeld.

 

Ouderen

Ouderen zijn gevoelig voor de centrale anticholinerge bijwerkingen van TCA's die het cognitief functioneren kunnen beïnvloeden. Ook de orthostatische hypotensieve werking van TCA’s kan bij ouderen een groter probleem vormen dan bij jongeren. TCA's met een secundaire aminestructuur zoals nortriptyline geven minder last van deze bijwerkingen (zie Eigenschappen tricyclische antidepressiva). Daarom gaat de voorkeur uit naar een SSRI. Omdat er bij ouderen meer kans op interacties is, kan een SSRI met zo min mogelijk kans op interacties, zoals citalopram, bij deze groep de voorkeur verdienen. Als niet met een SSRI wordt uitgekomen, heeft overstappen naar de TCA nortriptyline bij ouderen de voorkeur. Gebruik van antidepressiva gaat gepaard met toenemend risico van vallen en van heupfracturen. Dit risico blijkt voor de SSRI's even groot als voor de TCA's. Vanwege risico van hyponatriëmie wordt bij ouderen die antidepressiva gebruiken (m.n. een SSRI), aangeraden het natriumgehalte te controleren. De dosering van TCA's bij ouderen wordt langzamer opgebouwd. Men mag niet volstaan met dosisextrapolatie van onderzoek bij volwassenen. Een veilige effectieve dosering moet in specifiek onderzoek bij ouderen worden vastgesteld. De werking van agomelatine is bij ouderen niet vastgesteld en van bupropion niet eenduidig.